Aufnahmewege erklärt: Wie Wirkstoffe in Blut und Gehirn gelangen

Was Bioverfügbarkeit bedeutet

Ob ein Supplement, ein Nootropikum oder ein Peptid wirkt, entscheidet sich nicht erst am Rezeptor. Vorher muss der Wirkstoff überhaupt dorthin gelangen, und auf diesem Weg geht oft der größte Teil verloren. Die Pharmakologie fasst das im Begriff Bioverfügbarkeit zusammen: der Anteil einer Dosis, der unverändert den großen Blutkreislauf erreicht.

Gemessen wird sie, indem man den Verlauf der Blutkonzentration nach der untersuchten Gabe mit dem nach einer Injektion in die Vene vergleicht, genauer die Flächen unter den beiden Konzentrations-Zeit-Kurven ^[1]. Intravenös gegeben gelangt die gesamte Dosis ins Blut; die Bioverfügbarkeit ist dort per Definition 100 %, und alle anderen Wege werden daran gemessen. Liegen mehrere Verlustorte hintereinander, etwa Darmwand und Leber, ergibt sich die Bioverfügbarkeit als Produkt der Anteile, die jeweils durchkommen ^[1]. Lassen beide Stationen zum Beispiel je die Hälfte passieren, kommt nur ein Viertel an.

Der Aufnahmeweg bestimmt also, wie viel ankommt, wie schnell und in welcher Form. Die Animation zeigt die wichtigsten Wege schematisch. Die Abschnitte darunter erklären für jeden Weg Mechanismus, typischen Einsatz und Grenzen, jeweils mit einem belegten Beispiel.

Oral: der lange Weg durch Darm und Leber

Geschluckte Wirkstoffe werden überwiegend im Darm aufgenommen. Das Blut aus dem Darm fließt über die Pfortader zuerst zur Leber, bevor es den übrigen Körper erreicht. Enzyme in Darmwand und Leber können einen Teil des Wirkstoffs schon vorher abbauen. Dieser First-Pass-Effekt ist vor allem dann klinisch bedeutsam, wenn der Anteil, der ihm entgeht, klein ist und zwischen Personen schwankt ^[1]. Wie stark er ausfällt, hängt unter anderem von der Enzymaktivität, der Bindung an Plasmaproteine und der Darmbewegung ab. Bei manchen Arzneistoffen ist er so ausgeprägt, dass sie als Tablette zum Schlucken nicht infrage kommen, etwa Lidocain oder Nitroglycerin ^[1].

Für Peptide kommt eine zweite Hürde hinzu. Sie werden im Verdauungstrakt von eiweißspaltenden Enzymen weitgehend abgebaut und nur schlecht durch die Darmbarriere aufgenommen ^[2]. Wie schwer diese Hürde zu nehmen ist, zeigt ausgerechnet das bekannteste Gegenbeispiel: Semaglutid, ein Analogon des Darmhormons GLP-1, wird auch als Tablette gegen Typ-2-Diabetes eingesetzt, als erster GLP-1-Rezeptoragonist überhaupt ^[3].

Die Tablette enthält den Resorptionsverstärker SNAC (Natrium-N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylat). Studien des Herstellers an Menschen und Hunden zeigten, dass Semaglutid nicht wie die meisten Wirkstoffe im Darm, sondern im Magen aufgenommen wird, und zwar nur in unmittelbarer Nähe der Tablettenoberfläche. SNAC puffert dort örtlich die Magensäure, schützt das Peptid so vor enzymatischem Abbau und erleichtert für kurze Zeit den Durchtritt durch die Zellen der Magenschleimhaut ^[2].

Trotzdem kommt wenig an. Ein pharmakokinetisches Modell auf Basis mehrerer klinischer Pharmakologiestudien ergab unter den empfohlenen Einnahmebedingungen eine Bioverfügbarkeit von 0,8 %. Bei längerer Nüchternphase nach der Einnahme stieg sie, mit mehr Wasser sank sie. Bei derselben Person schwankte sie von Gabe zu Gabe stark (Variabilität 137 %); erst die lange Halbwertszeit gleicht das bei täglicher Einnahme weitgehend aus ^[3]. Mehr als 99 % der Dosis erreichen den Kreislauf also nicht, und das bei einem Peptid, das eigens für diesen Weg mit einem Hilfsstoff kombiniert wurde.

Auch bei Supplementen ist der Mund oft der Flaschenhals. In einer Dosissteigerungsstudie mit 24 Gesunden war nach einmaliger Einnahme eines standardisierten Curcumin-Extrakts in den meisten Stufen kein Curcumin im Serum nachweisbar; nur zwei Personen aus den beiden höchsten Stufen hatten geringe Mengen im Blut ^[4]. Was Formulierungen daran ändern, steht im Profil Curcumin.

Sublingual und bukkal: über die Mundschleimhaut

Unter der Zunge (sublingual) oder in der Wangentasche (bukkal) liegt eine stark durchblutete Schleimhaut. Was dort aufgenommen wird, gelangt direkt in den großen Kreislauf und umgeht Magen-Darm-Trakt und Leber. Bei manchen Wirkstoffen setzt die Wirkung dadurch rasch ein ^[5].

Das klassische Beispiel ist Nitroglycerin, einer der am häufigsten über die Mundschleimhaut gegebenen Wirkstoffe ^[5]. Geschluckt würde es in der Leber so stark abgebaut, dass eine Tablette zum Schlucken nicht infrage kommt ^[1]. Hier entscheidet der Weg also darüber, ob ein Wirkstoff überhaupt nutzbar ist.

Der Weg funktioniert aber nicht für jeden Stoff. Ob ein Wirkstoff die Mundschleimhaut passiert, hängt von den Eigenschaften der Schleimhaut und von seinen physikalisch-chemischen Eigenschaften ab. Viele Wirkstoffe wurden dafür untersucht, doch nur wenige entsprechende Präparate sind im Handel ^[5]. Wird ein Supplement als „sublingual“ angeboten, ist deshalb die entscheidende Frage, ob die Aufnahme über die Schleimhaut für genau diesen Stoff gemessen wurde, oder ob er am Ende doch verschluckt wird.

Intranasal: eine Abkürzung ins Gehirn?

Die Blut-Hirn-Schranke lässt im Wesentlichen nur kleine, unpolare Stoffe ins Gehirn ^[6]. Die Gabe in die Nase gilt deshalb als Möglichkeit, sie zu umgehen: Von der Nasenhöhle aus können Wirkstoffe entlang des Riechnervs und des Trigeminusnervs direkt ins Gehirn gelangen ^{[6], [7]}. Untersucht wird das vor allem für große Moleküle wie Proteine, etwa bei Schlaganfall, Parkinson oder Alzheimer, in präklinischen und klinischen Studien ^[6].

Diskutiert werden zwei Mechanismen. Beim intrazellulären Weg nehmen Riechsinneszellen den Wirkstoff auf und transportieren ihn entlang ihrer Nervenfasern bis in den Riechkolben, von wo er weiter verteilt werden kann. Beim extrazellulären Weg gelangt er zwischen den Zellen der Nasenschleimhaut hindurch und entlang der Nervenscheiden in den Liquorraum um das Gehirn ^[7]. Ein Teil der Dosis wird zudem ins Blut aufgenommen ^[8].

Wie klein der Anteil sein kann, der das Gehirn erreicht, zeigt eine der wenigen Messungen für ein Nootropika-Peptid. Russische Forschende gaben Ratten radioaktiv markiertes Semax in die Nase. Nach zwei Minuten fanden sich pro Gramm Hirngewebe 0,093 % der verabreichten Radioaktivität; davon entfielen 80 % auf intaktes Semax, der Rest auf Abbauprodukte. Das Peptid wurde rasch enzymatisch gespalten, in den Proben überwog bald das Tripeptid Pro-Gly-Pro ^[8].

Zwei Einschränkungen gehören dazu. Die Messung stammt von Ratten; beim Menschen ist sie für Semax nicht gemacht worden. Und aus den im Abstract berichteten Daten geht nicht hervor, welcher Anteil der Radioaktivität über die Nervenbahnen und welcher über das Blut ins Gehirn gelangte.

Intravenös, subkutan, intramuskulär: Injektion und Depot

Bei der intravenösen Gabe entfällt die Aufnahme ganz: Der Wirkstoff ist sofort vollständig im Blut. Deshalb ist dieser Weg der Bezugspunkt, an dem die Bioverfügbarkeit aller anderen Wege gemessen wird ^[1].

Bei der subkutanen Injektion entsteht dagegen ein Depot im Unterhautgewebe. Von dort muss der Wirkstoff erst durch das Bindegewebe wandern und dann in Blutkapillaren oder Lymphgefäße übertreten. Schon an der Einstichstelle kann ein Teil abgebaut werden, eine Art örtlicher First-Pass. Welcher Weg überwiegt, hängt unter anderem von Ladung und Molekülgröße ab ^[9]. In einem Versuch an Schafen stieg der Anteil, der über die Lymphe aufgenommen wurde, linear mit der Molekülmasse; Moleküle über etwa 16.000 Dalton wurden überwiegend über die Lymphgefäße aufgenommen ^[10]. Die Studie umfasste allerdings nur vier Substanzen mit je drei Tieren.

Weil geschluckte Peptide im Verdauungstrakt abgebaut und kaum aufgenommen werden ^[2], werden Peptid- und Proteinwirkstoffe wie Insuline oder Antikörper häufig unter die Haut gespritzt ^[9]. Auch für Peptide wie BPC-157 oder TB-500 ist die Injektion unter die Haut laut Bibliotheksprofilen online der verbreitete Weg, beim Menschen pharmakokinetisch aber nicht untersucht.

Eine Injektion garantiert aber keine vollständige Aufnahme. Für das Peptid BPC-157 lag die absolute Bioverfügbarkeit nach Injektion in den Muskel bei Ratten bei etwa 14 bis 19 %, bei Beagle-Hunden bei 45 bis 51 %; die Halbwertszeit des unveränderten Peptids betrug in beiden Tierarten weniger als 30 Minuten ^[11]. Die Zahlen zeigen zweierlei: Auch aus dem Muskel erreicht ein Teil den Kreislauf nicht unverändert, und die Werte unterscheiden sich zwischen Tierarten erheblich. Wie sich solche Tierdaten auf den Menschen übertragen lassen, gilt für subkutan gegebene Biologika als ungelöstes Problem; geeignete mechanistische Modelle fehlen ^[9].

Transdermal: die 500-Dalton-Grenze

Die Haut ist vor allem eine Barriere. Ihre wichtigste Sperre ist die Hornschicht (Stratum corneum), die äußerste Lage der Haut. Nach der vielzitierten „500-Dalton-Regel“ muss ein Molekül leichter als 500 Dalton sein, um durch die Haut aufgenommen zu werden ^[12]. Die Autoren begründen das unter anderem damit, dass praktisch alle bekannten Kontaktallergene, die gängigen äußerlich angewendeten Arzneistoffe und alle damals bekannten Wirkstoffe in transdermalen Pflastern unter dieser Grenze liegen ^[12]. Es handelt sich also um eine aus Beobachtungen abgeleitete Faustregel, nicht um ein Naturgesetz.

Für Peptide ist sie trotzdem aufschlussreich. Schon das Heptapeptid Semax liegt mit rund 814 Dalton (aus der Aminosäuresequenz berechnet) deutlich darüber. Nach dieser Regel wäre eine nennenswerte Aufnahme intakter Peptide durch unverletzte Haut nicht zu erwarten.

Inhalation

Über die Lunge lassen sich kleine Moleküle mit sehr raschem Wirkungseintritt, geringem Abbau und hoher Bioverfügbarkeit verabreichen. Auch große Moleküle können so ohne Injektion in den Körper gelangen, wie die damals neue Zulassung eines ersten inhalierbaren Insulins zeigte. Abgesehen von Narkosegasen hat die Medizin diesen Weg für Wirkungen im ganzen Körper allerdings erst spät genutzt. Wie gut ein inhalierter Wirkstoff ankommt, hängt stark von der Lungenphysiologie und der Zusammensetzung der Zubereitung ab ^[13].

Rektal: teilweise an der Leber vorbei

Zäpfchen sind eine Alternative, wenn Schlucken nicht möglich ist, etwa bei Übelkeit und Erbrechen, bei Krampfanfällen oder vor Operationen. Geschwindigkeit und Ausmaß der Aufnahme sind oft geringer als bei oraler Gabe, möglicherweise wegen der kleinen Aufnahmefläche, und hängen stark von der Zubereitung ab. Bei einigen Arzneistoffen, etwa Morphin, Lidocain oder Propranolol, wurde rektal aber mehr aufgenommen als oral. Das wird als teilweise Umgehung des First-Pass-Effekts in der Leber gedeutet; bei Lidocain hing das Ausmaß davon ab, wo im Enddarm der Wirkstoff abgegeben wurde. Beschrieben sind auch Reizungen der Schleimhaut, bei Langzeitanwendung einzelner Wirkstoffe bis hin zu Geschwüren ^[14].

Die Blut-Hirn-Schranke: im Blut heißt nicht im Gehirn

Für Nootropika ist die Bioverfügbarkeit nur die halbe Antwort. Ein Stoff kann vollständig im Blut ankommen und das Gehirn trotzdem kaum erreichen. Die Blut-Hirn-Schranke wird vom Endothel der Hirnkapillaren gebildet ^[15] und lässt im Wesentlichen nur kleine, unpolare Stoffe passieren ^[6].

Wie streng sie ist, beschreibt eine vielzitierte Schätzung des US-Forschers William Pardridge: Die Schranke halte nahezu 100 % der großen Moleküle und mehr als 98 % aller kleinmolekularen Arzneistoffe vom Gehirn fern ^[15]. Die Zahl stammt aus einer Übersichtsarbeit und ist als Größenordnung zu verstehen, nicht als exakter Messwert. Für Peptide ist die Schranke damit nach der Aufnahme ins Blut eine zweite, oft noch höhere Hürde. Genau deshalb ist der Weg über die Nase für die Forschung so interessant ^[6].

Selbst bei kleinen, körpereigenen Stoffen ist der Übertritt nicht selbstverständlich: Für Kreatin steigt der Gehalt im Gehirn laut Bibliotheksprofil messbar, aber begrenzt und meist erst über Wochen. Bei vielen anderen Profilen steht unter „Weg ins Gehirn“ schlicht „nicht untersucht“ oder „nicht verifiziert“.

Was das für Supplemente und Peptide bedeutet

Drei Fragen helfen beim Einordnen einer Wirkbehauptung: Kommt der Stoff auf diesem Weg ins Blut? Wie viel davon unverändert? Und erreicht er den Ort, an dem er wirken soll? Die Profile der Nootropika-Bibliothek fassen zusammen, was dazu bekannt ist. Einige Beispiele:

• Curcumin: Die orale Bioverfügbarkeit wird auf unter 1 % geschätzt, freies Curcumin ist im Blut meist nicht nachweisbar. Viele Formulierungen erhöhen die messbaren Spiegel um ein Vielfaches; die Studien dazu sind teils vom Hersteller finanziert.
• Koffein: Das Gegenbeispiel. Es wird rasch und vollständig aus dem Darm aufgenommen, ohne nennenswerten First-Pass-Effekt. Oral heißt also nicht automatisch schlecht.
• Zink: Wie gut es aufgenommen wird, hängt von der Verbindung ab. In einer Studie waren es nüchtern rund 61 % aus Citrat und Gluconat und rund 50 % aus Oxid. Lutschtabletten sind eine bukkale Form; nach Zinkgel in der Nase ist eine Fallserie mit Verlust des Geruchssinns beschrieben. Auch der Weg über die Nase hat also Risiken.
• Semax: In den Studien wird es in die Nase gegeben. Die Hirnaufnahme ist nur bei Ratten gemessen, die Halbwertszeit beim Menschen ist nicht untersucht.
• BPC-157: Online wird es meist unter die Haut gespritzt, doch genau dieser Weg ist pharmakokinetisch in keiner Studie beschrieben. Die orale Bioverfügbarkeit wurde in keiner Spezies gemessen.
• CJC-1295: Mit der sogenannten DAC-Gruppe bindet es im Blut an Albumin, was die Halbwertszeit nach subkutaner Gabe auf 5,8 bis 8,1 Tage verlängert.
• NMN: In randomisierten Studien steigt NAD+ im Blut. Bei Mäusen wurde oral gegebenes NMN aber weitgehend schon in der Leber zu Nicotinamid abgebaut, während es sich nach intravenöser Gabe intakt verteilte.

Fehlen solche Daten, lässt sich eine Wirkbehauptung kaum bewerten: Ein Effekt im Labor oder nach einer Injektion im Tierversuch sagt nichts darüber, ob auf dem beworbenen Weg genug Wirkstoff im Zielgewebe ankommt. Diese Seite nennt bewusst keine Dosierungen oder Einnahmeempfehlungen. Wer ein Präparat erwägt, sollte das ärztlich besprechen.